一本到卡二卡三卡视频-一本到高清视频不卡dvd-一本岛在线观看-一本岛一区在线观看不卡-久草青青视频-久草免费资源站

　　　myc驅動的肝臟腫瘤發生機制尚不清楚。該研究表明，在肝細胞特異性Ptpn11/ Shp2缺失的小鼠中，Mycdriven肝癌(HCC)顯著加重。然而，在Shp2缺失的肝臟中，Myc誘導的腫瘤選擇性地從罕見的Shp2陽性肝細胞中發展，Myc驅動的腫瘤發生依賴于由Shp2促進的完整Ras-Erk信號傳導來維持Myc的穩定性。盡管對Shp2細胞自主生長有嚴格的要求，但Shp2的缺失會導致免疫抑制環境，導致腫瘤起始細胞的清除缺陷和腫瘤的侵襲性進展。

　　基礎Wnt/b-catenin信號通路在shp2缺失的肝臟中上調，Myc轉染進一步增強了這一信號通路。消融Ctnnb1抑制myc誘導的shp2缺陷肝細胞癌，揭示了b-catenin的重要作用。Myc過表達和CTNNB1突變在預后不良的HCC患者中經常同時檢測到。這些數據闡明了肝臟腫瘤發生的復雜機制，其驅動因素是細胞固有的致癌信號，以及通過干擾特定的致癌途徑產生的促腫瘤微環境。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.1099

　　原發性肝癌是一種高致死率的疾病，在世界范圍內發病率和死亡率均呈上升趨勢。肝臟腫瘤的發生是由一系列的增殖、代謝和結構改變引起的慢性肝臟疾病。HCC的特點是化療耐藥，通常在晚期診斷，治療選擇有限。盡管治療效果不佳，但多激酶抑制劑索拉非尼十年來一直是治療晚期HCC的一線藥物。

美國食品和藥物管理局(FDA)最近才批準atezolizumab和bevacizumab的聯合治療，在不可切除的HCC中，其總體生存率和腫瘤無進展生存率明顯優于索拉非尼。未來開發更有效的基于機制的治療方法需要更深入地了解肝臟中相互交織的細胞內在和細胞外致瘤信號。

　　Shp2/Ptpn11是一種含有sh2的酪氨酸磷酸酶，作用于受體酪氨酸激酶(RTKs)和細胞因子受體的下游。遺傳和生化分析顯示，Shp2在介導rtk激活Ras/Erk通路中發揮了積極作用。雖然其促進Erk信號轉導的生物學意義尚不完全清楚，但Shp2確實是第一個被發現的致癌酪氨酸磷酸酶，在白血病和實體腫瘤中檢測到Ptpn11的顯性活性突變。

　　藥物抑制Shp2可以有效抑制由rtk引發的致癌信號驅動的癌細胞的增殖。在肝細胞中刪除Shp2可以抑制HGF受體MET與其他腫瘤蛋白聯合驅動的肝腫瘤發生。然而，Shp2缺乏也加重了化學致癌物二乙亞硝胺(DEN)誘導的HCC，并加速了pten缺陷肝臟中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)驅動的肝臟腫瘤發生。總的來說，這些研究揭示了Shp2在肝臟中自相矛盾的抗腫瘤和促腫瘤作用，其潛在機制尚不清楚。

　　c-Myc (Myc)的異常表達與所有人類癌癥的50%有關，也與動物模型中各種實驗性誘導腫瘤有關。特別是Myc過表達在預后不良的侵襲性肝癌和肝母細胞瘤中。然而，在轉基因小鼠中，Myc單獨驅動HCC發展效率低下，但需要另一種致癌基因的共同表達或同時刪除一種抑癌基因。基因組分析顯示，在肝癌患者和小鼠HCC模型中，Myc擴增和CTNNB1/ b-catenin突變經常同時發生。b-Catenin與Myc啟動子結合并驅動Myc表達。

　　通過上位分析，Myc 明顯位于腸道中 APC/b-catenin 的下游，但 Myc 缺失并不能抑制肝臟中 APC 丟失的影響，盡管去除 b-catenin 確實有效。Wnt/b-catenin信號通路控制的肝臟氨代謝酶的分區也發現與Myc無關。因此，Myc和b-catenin在肝臟特異性環境下協同致瘤作用的機制尚不完全清楚。

單細胞轉錄組學揭示了Shp2在myc驅動的肝腫瘤細胞和微環境中的相反作用

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109974

　　本研究結合單細胞rna測序(scRNA-seq)與功能和分子分析，揭示了Shp2在肝臟腫瘤發生中的雙向功能的復雜機制。值得注意的是，作者發現在Myc驅動的HCC中，通過保持Myc上游完整的Ras/Erk通路，Shp2是細胞自主需要的。同時，Shp2缺失也在肝臟中誘導了促進腫瘤的微環境。

      綜上所述，這些結果闡明了一種新的腫瘤細胞內在和外在因素交織驅動最嚴重的腫瘤表型的嵌合機制。本研究闡明了之前記錄的Shp2酪氨酸磷酸酶在癌癥中的相互矛盾的作用，這將有助于設計更有效的惡性疾病治療方法。