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　　2023年第114屆AACR與4月14日至19日在奧蘭多舉行。在本次AACR中，涉及到ADC藥物的相關信息多達470條。國內外藥企持續發力，在會議上展現了ADC藥物領域的諸多進展。作為創新藥時下最火熱的賽道，ADC藥物究竟有何魅力?快跟隨小編的腳步一起探索吧。

　　ADC藥物全稱為抗體偶聯藥物(Antibody-drug conjugate, ADC)，是將抗體通過偶聯臂(Linker)與小分子藥物(Payload)共價連接的復合物。其關鍵組成有三部分：單克隆抗體、Linker、Payload

　　圖1.ADC藥物示意圖(圖片源于ADCREVIEW)

　　抗體

　　ADC藥物利用抗體靶點特異性高、半衰期長等特點使其被作為藥物運送載體。理論上來說，通過單克隆抗體的靶向性，ADC可以精準找到病灶，實現真正的“對癥下藥”。因此，抗體靶點的選擇十分重要。靶向抗原應在腫瘤組織中高表達，但不能在正常組織中低水平表達或表達。目前熱門靶點有CD 家族(CD33、CD30、 CD22、 CD79β、CD19)、HER2、Nectin-4、TROP2、BCMA、EGFR等。

　　ADC的抗體可以是單克隆抗體(單抗/mAb)或雙特異性抗體(雙抗/BsAb)。ADC的理想單抗應具有高靶標特異性、高靶標結合親和力。此外，它應具有低免疫原性、低交叉反應性、高效內化和長血漿半衰期等特性。目前，ADC單抗主要使用IgG1亞型，因為IgG1血清穩定性高，對Fc受體的結合親和力強。

　　相較于單抗，雙抗ADC可以針對兩個靶點，提高藥物的打擊范圍;也可以針對同一靶點的不同表位，提高藥物的整體內化效率。

　　Linker

　　Linker的設計在ADC的藥代動力學和藥效學特性中起著至關重要的作用。Linker必須保證ADC在血液循環中的穩定性，使其能夠完整地到達癌細胞，但在內化時必須容易裂解，以便釋放有效載荷。從廣義上講，Linker可分為兩類：可裂解或不可裂解Linker。

　　可裂解Linker依賴于細胞中的生理條件來切割Linker，并可以進一步細分為酸敏感、蛋白酶敏感或谷胱甘肽敏感Linker。不可裂解Linker與mAb的氨基酸殘基形成不可還原的鍵，因此在血液中應該更穩定，半衰期更長，脫靶毒性更低。不可裂解Linker需要ADC被溶酶體裂解后才能釋放payload。

　　Payload

　　ADC中使用的payload一般是細胞毒性化合物。除細胞毒性外，血漿穩定性、低免疫原性、小分子量和長半衰期也是ADC有效payload的理想表征。目前最常用的payload主要針對DNA或微管蛋白，針對DNA的有：卡利霉素、雙卡霉素、PBD、SN-38和DXd，針對微管蛋白的有 Auristatins(MMAE、MMAF) 和美登素衍生物(DM2.DM4)。

　　ADC主要作用機制

　　目前，ADC藥物的適應癥主要集中在血液瘤和實體瘤。由于其口服生物利用度差，ADC一般采用靜脈注射的方式給藥，其主要作用機制如下：

　　ADC主要作用機制：

　　1    ADC由靜脈注射進入體內后，通過血液和淋巴系統進行轉運。單克隆抗體通過識別細胞表面靶點特異性結合靶細胞。

　　2    ADC-抗原復合物通過clathrin或caveolin蛋白介導的內吞作用進入細胞，并被包裹在endosome中。早期endosome在與lysosome融合之前成熟為晚期endosome。對于具有可裂解linker的ADC，其裂解(如水解、蛋白酶裂解或還原性裂解)發生在早期或晚期endosome中。

　　3    Endosome與lysosome融合后，ADC由組織蛋白酶B和纖溶酶進行復雜的蛋白酶徹底降解。

　　4    Payload由溶酶體釋放到細胞質中，通過DNA插入和抑制微管合成等方式誘導細胞凋亡。

　　5    靶細胞凋亡。并且當目標細胞死亡后，活躍的payload也可能殺死周圍的腫瘤細胞。

　　圖2.ADC主要作用機制[1]

　　ADC其他作用機制

　　ADC的作用機制是多方面的。除細胞毒性payload直接誘導癌細胞死亡外，其他機制也被認為是其活性的一部分，如抗體介導的受體信號阻斷、殺死鄰近的抗原陰性癌細胞(即旁觀者效應)、以及參與免疫效應細胞引起的抗腫瘤免疫等。具體機制如下：

　　ADC其他作用機制：

　　1    ADC和細胞表面表達的抗原的相互作用導致ADC的內化，隨后釋放細胞性載荷最終導致細胞死亡。

　　2    在這個過程中，損傷相關分子模式(DAMPs)在腫瘤微環境中釋放，并被未成熟的樹突狀細胞(DCs)通過Toll樣受體 (TLR)識別。這一相互作用和payload的直接刺激促進了DCs的成熟。

　　3    成熟的DCs遷移至淋巴結中激活naive T細胞。

　　4    因此，激活的T細胞可以滲入腫瘤部位，識別并攻擊癌細胞。

　　5    在這一點上，若聯合加入免疫檢查點抑制劑(ICI)就可以增強T細胞針對腫瘤細胞的免疫反應。

　　6    此外，ADC能夠通過抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)和/或補體依賴性細胞毒性(CDC)來激活免疫系統，達到抑制腫瘤的效果。

　　圖3.ADC其他作用機制[2]

　　ADC聯合免疫療法

　　ADC與免疫細胞的相互作用，為ADC和免疫療法的聯合治療開發提供了有力的依據。目前，我們可以針對以下三個方面開展免疫療法的聯合治療：

　　Fc介導的效應器功能

　　在ADC的單克隆抗體中，Fab區介導目標抗原識別并決定抗體的特異性;而Fc區可以介導ADCC、ADCP、CDC。前兩項取決于Fc與在NK細胞、巨噬細胞和其他免疫效應細胞表達的Fc?R的相互作用，而CDC由補體C1q介導。

　　在臨床前模型中，T-DXd和T-DM1已證明會誘導與曲妥珠單抗同型相關的ADCC。因此，我們可以利用這一現象對ADC的設計進行調整。當抗體靶點是免疫細胞表面的蛋白時，盡量減少Fc介導的效應器功能，例如通過構建Fc區沉默突變體減少FC?R的結合。而當靶點在癌細胞上表達時，情況則相反。我們可以使用afucosylated IgGs作為ADC的抗體，通過增加對Fc?RIIα的結合親和力來增強ADCC。

　　另一種利用Fc-Fc?R相互作用的機制涉及腫瘤微環境(TME)，特別是腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)。臨床前模型表明，非靶向ADC可以通過Fc-Fc?R相互作用而被TAMs內化，在TME內釋放payload，從而對腫瘤細胞進行旁觀殺傷。這一機制可能有助于ADC對異質性或低目標抗原表達的腫瘤的活性。然而，這種與目標無關的吸收機制可能會增加藥物毒性，降低療效。并且與TME中釋放的payload可能殺死TME中的T細胞，損害免疫療法的療效。

　　免疫原性細胞死亡

　　腫瘤細胞受到外界刺激發生死亡的同時，由非免疫原性轉變為免疫原性而介導機體產生抗腫瘤免疫應答的過程稱為免疫原性細胞死亡(ICD)。

　　ICD是應激的垂死細胞誘導損傷相關分子模式(DAMP)易位的過程。DAMP主要包括暴露在腫瘤細胞表面的鈣調蛋白(CRT)、HSP70/90.被腫瘤細胞釋放的HMGB1、CXCL10和ATP，由腫瘤和/或免疫細胞產生的IFN-1.DAMPs可以激活CD8樹突狀細胞(DCs)，最終激活先天和適應性免疫反應。

　　圖4.免疫原性細胞死亡[3]

　　在小鼠模型中，以PBD和tubulysin作為payload的ADCs可以誘導ICD、免疫調節和免疫記憶。并且與免疫缺陷小鼠相比，這些ADCs在免疫能力強的小鼠中具有更大的抗腫瘤活性。例如，T-PNU(一種新型靶向HER2的ADC)在對其他靶向HER2療法抵抗的乳腺癌模型中表現出非常高效的抗腫瘤活性。研究發現，它可以誘導ICD，并且其療效因CD8 T細胞的耗竭而嚴重下降，證實了適應性免疫系統在調節T-PNU介導的抗癌活性中起到關鍵作用。T-PNU與抗PD-1療法相結合也顯著增強了治療后的腫瘤根除。此外，T-PNU促進了腫瘤動物的免疫記憶形成，保護它們免受腫瘤的再次侵襲。

　　DC細胞的激活和成熟

　　成熟的DC細胞在癌癥免疫中起著關鍵作用。它可以通過MHC II類復合物刺激抗腫瘤T細胞反應。腫瘤細胞可能通過抑制DC的成熟或誘導功能失調，誘發免疫抑制作用。

　　目前研究發現，常用作ADC payload的抗微管細胞毒素和拓撲異構酶I抑制劑都可以誘導DC激活和成熟。并且，相關ADC藥物在免疫缺陷小鼠中的抗腫瘤效果明顯降低。例如，T-DXd(一種靶向HER2的ADC)被證實在給藥過程中增加了腫瘤浸潤性DCs，并上調了DC細胞成熟和激活標志物的表達，增加了腫瘤浸潤性CD8+ T細胞，并增強了腫瘤細胞上PD-L1和MHCI類的表達。在小鼠模型中，T-DXd與抗PD1的組合比單獨給藥的腫瘤抑制效果更強。

　　已上市ADC藥物

　　目前已經有15款ADC藥物獲FDA批準上市，中國也已經批準了7款ADC藥物。2021年6月8日，榮昌生物的維迪西妥單抗獲批，成為第一個上市的國產ADC藥物。

　　據不完全統計，截至2023年4月25號的整理數據如下表

　　(數據來源于醫藥魔方)

　　ADC藥物臨床前研究模型

　　為助力抗癌癥藥物開發，優化癌癥治療方案，南模生物針對ADC藥物開發了一系列臨床前研究動物模型，包括各類癌種的CDX/PDX模型;同時也針對ADC藥物聯合免疫治療的臨床前研究開發了一系列藥物靶點人源化的同系移植瘤模型(這類模型具有健全的免疫系統，已成為ADC藥物聯合腫瘤免疫治療評價的絕佳模型)，具體信息見下表。

　　可移植的靶點人源化細胞系

　　靶點人源化小鼠模型

　　ADC聯合免疫治療案例

　　靶向NECTIN4 ADC藥物藥效評價模型

　　在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接種南模生物自主研發的MC38-hNectin4細胞系，構建同系移植瘤模型，用于靶向NECTIN4 ADC藥物的藥效評價。

　　圖5.流式檢測MC38-hNectin4人源化細系中人源 NECTIN4的表達

圖6.靶向NECTIN4的ADC藥物抑制MC38-hNectin4同系腫瘤細胞進展的體內藥效 (宿主小鼠為C57BL/6背景的hPD-1小鼠)。a.每組小鼠的相對腫瘤體積變化曲線,b.體重。

　　Reference

　　[1] Chau CH, Steeg PS, Figg WD. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019;394(10200):793-804. doi:10.1016/S0140-6736(19)31774-X

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