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目前，免疫學是當今生命科學學科和支撐學科的現代醫學的前沿陣地之一。免疫學在生物結構與機能的各個層面都有科學基本問題的發現，在臨床應用領域，生物高科技產業，藥物研制開發中有很大價值。目前免疫學研究主要集中在基礎免疫學和臨床免疫學兩方面。

在基礎免疫學方面，研究方向集中在免疫系統發育、免疫細胞識別、信號轉導、活化和效應機制、免疫分子的發現與應用等等。這些方向的研究前提在于準確地了解免疫系統，明確免疫細胞種類。下面，鼠博士簡要為大家介紹一下各種免疫細胞的細胞標志物。

圖1：HSC的分化[1]

非特異性免疫細胞：

組成：單核細胞、巨噬細胞、NK細胞、DC細胞、粒細胞等

單核細胞——通用標志物：CD14

單核細胞（monocytes）是血液中最大的免疫細胞。它們在體內巡邏，為抵御細菌和真菌入侵提供第一道防線，可以通過細胞因子分泌引發炎癥，并觸發適應性免疫，迅速遷移到外周組織，分化為樹突狀細胞或巨噬細胞。

圖2. 單核細胞的分化[2]

單核細胞的通用標志物是CD14。而根據CD14、CD16 (Fcγ RIII)、CD64 (Fcγ RI)和趨化因子受體CD192和CX3CR1的表達水平可將人外周血單核細胞群定義為三個不同的亞群：經典型、中間型和非經典型，三種亞型的標志物見下表

*紅色表示高表達，藍色表示低表達。

巨噬細胞——通用標志物：CD68

巨噬細胞（Macrophages）是一種分布廣泛且功能多樣的白細胞，具有清除入侵者和啟動免疫應答的吞噬能力。然而，巨噬細胞也具有維持其他微環境的穩態功能，如維持代謝平衡。巨噬細胞高度參與腫瘤的發生和發展，因為腫瘤相關巨噬細胞（TAM）可分泌對腫瘤細胞免疫耐受的誘導因子。因此，它們在免疫腫瘤學中非常重要，是研究評估治療對腫瘤微環境（TME）影響的核心內容。

圖3. 巨噬細胞在組織和疾病環境中的命運[3]

巨噬細胞的通用標志物是CD68。而根據巨噬細胞在炎癥反應中的功能和活化程度可分為兩個亞型：具有促炎癥作用的M1巨噬細胞和具有免疫抑制作用的M2巨噬細胞。M1亞型的標志物有CD80/CD86/IL-1/IL-12，M2亞型的標志物有CD206/CD301/CD163/IL-10/Arg-1等。

圖4. 巨噬細胞極化[4]

DC細胞——通用標志物：CD11c、BDCA-1/2以及CD123

樹突狀細胞（dendritic cell, DC）是一種專業的抗原提呈細胞，它通過對T、B淋巴細胞的抗原加工和提呈，將先天免疫和適應性免疫聯系起來。

樹突狀細胞主要分為三類：

01

漿細胞樣樹突狀細胞（pDC），專精于識別病毒和腫瘤細胞；

02

I型經典樹突狀細胞（cDC1），能夠識別細胞內病原體并觸發CD8 T 細胞和Th1 CD4 T細胞應答；

03

II型經典樹突狀細胞（cDC2），在與細胞內病原體、寄生蟲、變應原、真菌和細胞外細菌接觸時，會觸發CD4 T細胞反應。

圖5. 小鼠DC細胞發育譜系圖[5]

樹突狀細胞的常規標記物包括CD11c、BDCA-1/2以及CD123。

粒細胞——暫無通用標志物  

粒細胞（granulocytes）是富含細胞質顆粒的細胞，包括嗜堿性粒細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞以及肥大細胞。粒細胞支持一系列保護功能，包括吞噬功能（嗜中性粒細胞）、防御寄生蟲（嗜堿性粒細胞）以及作為變態反應的效應物（肥大細胞），并且還能在免疫治療期間調節宿主的反應。

粒細胞亞群的標志物和功能如下表：

NK細胞——通用標志物：CD16、CD56以及小鼠NK1.1

自然殺傷細胞是一類先天免疫細胞，但在形態上及淋巴標記物表達上，與淋巴細胞相似。其特點為不依賴抗體和補體即可直接殺傷細胞，且無MHC限制。因此，NK細胞不會生成免疫記憶或產生長期保護性免疫。

圖6. NK細胞亞群分布[6]

NK細胞的特征性標記物包括人CD16、CD56以及小鼠NK1.1。

特異性免疫細胞：

組成：T細胞、B細胞等

T細胞——通用標志物：CD3和T細胞受體（TCR）

T細胞（T lymphocyte）起源于骨髓，然后轉移到胸腺中發育成熟。在過去的十幾年中，T細胞一直是研究熱點，例如研究T細胞受體的免疫檢查點抑制劑（PD-1、CTLA-4等）。目前已經有方法可以解除腫瘤微環境對T細胞增殖和激活的抑制，這一成果已經成功應用于黑色素瘤以及其他腫瘤的治療。

圖7. T細胞的分化過程[7]

T細胞的特征標記物包括CD3和T細胞受體（TCR）。根據表達類型，它們可以分為CD4+ T細胞和CD8+ T細胞，其中CD4+ T細胞主要為輔助T細胞（helper T cell）；CD8+ T細胞主要為細胞毒T細胞（cytotoxic T cell）；此外還有抑制免疫應答的調節性T細胞（T-reg），以及記憶T細胞、NKT細胞等。CD4+ T細胞和CD8+ T細胞根據其他表面標志物又可以進一步分為更多亞群（如下圖）。

圖8. CD4+ T細胞和CDB+T細胞的亞型[7]

B細胞——通用標志物：CD21

B細胞（B lymphocyte）在骨髓中開始發育成熟。眾所周知，B細胞能夠通過產生抗體來支持體液免疫，但是它們還具有其他的關鍵功能，比如吞噬功能和交叉呈遞功能。

圖9. B細胞發育和B細胞亞群[9]

與其他淋巴細胞一樣，B細胞的標記物也在成熟和分化過程中發生進化，其通用標志為CD21，其他分型如下：

（1）不成熟B細胞（immature B cell）標志物：CD21/CD19/CD20/MHCⅡ/mIgM

（2）成熟B細胞（mature B cell）標志物：CD21/mIgM/mIgD/CR1

（3）活化B細胞（activated B cell）標志物：CD21/sIgM/sIgD

（4）漿細胞（plasma cell PC）標志物：PC-1

南模生物根據免疫細胞發育分化的標志性marker，自主構建了多種Cre工具鼠、搭配特定基因條件性敲除小鼠、熒光工具鼠等動物模型，可用于研究該基因在免疫細胞亞群中的功能、或研究免疫細胞的發育分譜系。此外還有多種DTR工具鼠，可以在小鼠體內剔除特定類型的免疫細胞，如Lyz2-DTR，可以剔除小鼠體內的巨噬細胞，Tmem119-DTR，可以剔除小鼠體內的小膠質細胞等。

詳細模型信息見下表：

T、B、NK細胞Cre工具鼠

造血干細胞、巨噬細胞、單核細胞等Cre工具鼠

粒細胞、DC細胞等Cre工具鼠

各類免疫細胞剔除（DTR）工具鼠

現代免疫學已成為生命科學和醫學中的前沿科學，在臨床免疫學方面，目前的研究主要包括：多種傳染疾病的疫苗研制；自身免疫性疾病、過敏性疾病、防止移植排斥的治療方法；抗體cDNA表達文庫的開發應用；免疫藥物的開發。而想要在這些臨床研究中所向披靡，離不開鼠鼠免疫大軍的三大神兵！

免疫治療靶點人源化小鼠模型，指通過基因修飾的手段將免疫治療靶點替換為相應的人源基因，使小鼠表達人源的藥物靶點（包括免疫檢查點在內）。

免疫系統人源化小鼠模型是通過將人的造血細胞、淋巴細胞或組織植入免疫缺陷小鼠體內，從而使其重建人類免疫系統的小鼠模型。它們可有效地重建人類免疫系統，更好地模擬人體免疫特征。