TEL:17312606166（魏經理）
美鳳力臨床前大動物實驗中心
17312606166
某一天，你發現自己有些健忘——鑰匙、眼鏡，似乎是剛剛才放下，轉頭卻忘記了。 又一次，你遇見前幾天認識的新朋友，想打個招呼，話到嘴邊，卻怎么也想不起對方的名字。 接下來，你總是迷路，戶外的天氣讓你感到困惑，心算也總是出錯。你眉頭一皺，覺得事情并不簡單。 再后來，你發現身邊跟著很多陌生人，家里的布置也變得和記憶中不一樣。似乎總有人要害你、偷走你的財物。曾經熟悉的一切都消失了，你甚至認不出鏡子里的人是誰。 最后，你喪失了大部分對身體的控制權，臥床不起，無法正常步行、表達、進食以及如廁，陷入一片荒蕪…… 這，就是一位阿爾茲海默癥患者的病程之路。
阿爾茲海默癥，常被稱為老年癡呆。
患者的臨床表現為持續性綜合智力障礙、認知功能障礙、精神和行為異常、不能獨立生活或工作。患者大腦垂死的神經元細胞間會形成斑塊沉積，神經元內部出現纏結，海馬體以及其他腦區呈現廣泛性萎縮[1]。
作為最常見的中樞神經系統退行性疾病，阿爾茲海默常常將魔爪伸向65歲以上的老年人，其中，女性則有著更高的患病可能。然而不僅是老年人，阿爾茲海默癥同樣也對年輕人發起進攻。今年2月，來自首都醫科大學研究團隊的論文公布了一例被臨床診斷為阿爾茨海默病的19歲患者——這是迄今世界上最年輕的阿爾茨海默病例[2]。
根據《中國阿爾茨海默病2022報告》[3]：在我國，超過1000萬人正在面臨阿爾茨海默癥的挑戰。預計到2030年，中國阿爾茨海默患者人數將增至2220萬，而到2050年，預計將達到約3000萬。在2019年，我國AD年齡標化患病率為788.3/10萬人，全球為682.5/10萬人；我國年齡標化死亡率為23.3/10萬人，全球為22.9/10萬人。這意味著，無論是患病率還是死亡率，我國均高于全球平均水平。隨著人口老齡化的不斷加劇，這些數字預計將進一步上升。
![圖1 2019年中國AD及相關癡呆癥患病率與死亡率[3].png](https://videos.modelorg.com/default/20231117/09ebb376680f992ba70a42da6e7c46b4.png!original "圖1 2019年中國AD及相關癡呆癥患病率與死亡率[3].png")
圖1 2019年中國AD及相關癡呆癥患病率與死亡率[3]
病癥之重，患病人數之多，注定這是一個“燒錢”的疾病。目前，包括治療、護理在內由阿爾茨海默病引起的相關經濟開支，已占到全國GDP的1.47%，約為2015年人均GDP的2.4倍，成為了一個重大的經濟負擔。
阿爾茲海默癥的致病機制？
這種疾病是如何形成的呢？以下是兩種目前主流的阿爾茲海默癥發生發展的假說。
Aβ級聯假說：淀粉樣前體蛋白（APP）是一種在多種組織中表達的膜內在蛋白，集中在神經元的突觸。APP的代謝發生異常后，會在γ分泌酶的催化作用下剪切生成β-淀粉樣蛋白（Aβ）。多數Aβ肽的長度為 40 個殘基 (Aβ1-40)，也有 42 個殘基 (Aβ1-42)。由于Aβ1-42多出兩個氨基酸，更容易錯誤折疊和聚集，因此被認為更可能形成Aβ沉淀核心，引發神經毒性。Aβ蛋白參與腦內老年斑的形成和神經細胞的凋亡，是導致阿爾茨海默病的重要因素[4]。
Tau蛋白假說：正常情況下，微管相關蛋白（Tau）以磷酸化形式存在于軸突細胞膜中。當Tau蛋白過度磷酸化時，會失去與微管的結合能力，從而破壞微管的正常運動。病理性聚集的Tau蛋白異常折疊，產生成對的螺旋細絲和神經原纖維纏結。過度磷酸化的Tau蛋白可能有類似朊病毒的“傳染性”，可在神經元之間傳播，使正常的神經元被感染變性，從而引發患者嚴重的認知障礙[5]。
![圖2 Aβ蛋白與Tau蛋白對阿爾茲海默癥患者大腦神經元生理結構的影響[6]。（a）正常大腦。（b）阿爾茲海默癥患者大腦。.png](https://videos.modelorg.com/default/20231117/e9820b658b27efcc600f3923a8654d7a.png!original "圖2 Aβ蛋白與Tau蛋白對阿爾茲海默癥患者大腦神經元生理結構的影響[6]。（a）正常大腦。（b）阿爾茲海默癥患者大腦。.png")
圖2 Aβ蛋白與Tau蛋白對阿爾茲海默癥患者大腦神經元生理結構的影響[6]。（a）正常大腦。（b）阿爾茲海默癥患者大腦。
簡單來說：細胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積形成斑塊，細胞內過度磷酸化聚集的Tau蛋白引發纏結，造成了患者高級認知的異變。
阿爾茲海默癥的發病因素？
阿爾茲海默的發病受到多種因素的影響。
如遺傳因素：早發性AD中，已知的相關致病基因包括：淀粉樣前體蛋白基因（APP）以及早老素基因（PSEN）[7]。
APP基因編碼淀粉樣前體蛋白，這個蛋白是形成淀粉樣斑塊的關鍵之一。APP基因發生突變或過表達時，自身的調節機制將被擾亂，可導致 APP 通過其他途徑如溶酶體途徑分解，產生大量Aβ，它們能自發快速聚集形成β-片層折疊結構，進而形成纖維沉積導致斑塊發生，引發AD形成的病理過程[8]。
![圖3 淀粉樣蛋白的結構組織[8].jpg](https://videos.modelorg.com/default/20231117/1d8ac6d2e0478b1b7e650531d57789db.jpg!original "圖3 淀粉樣蛋白的結構組織[8].jpg")
圖3 淀粉樣蛋白的結構組織[8]
PSEN基因編碼的蛋白質是γ剪切酶的活性部分，是將APP蛋白處理為Aβ蛋白的關鍵酶。PSEN基因的突變可能影響APP的代謝，導致Aβ蛋白的異常積累，從而促使淀粉樣斑塊的形成。該基因的一些突變會造成更具毒性的Aβ片段的產生。PSEN基因突變攜帶者患早發家族性阿爾茨海默癥的風險顯著增加[9]。
目前，較為常用的阿爾茲海默模型鼠3xTg-AD即為APP/PSEN1/Tau，是由APPSwe、PSEN1、Taup301L基因系突變建立的。該小鼠模型是目前與AD病理特征最為接近的轉基因動物模型，但其外源性基因表達穩定性較差、造模較困難且造價高。
而遲發性AD中，載脂蛋白E基因（APOE）被認為是最強的遺傳風險基因。
人源APOE蛋白大小為34kDa，由299個氨基酸組成。它是一類糖蛋白，參與脂質代謝調控，當APOE從細胞內釋放后，細胞表面的ATP結合磁盒轉運子（ABCA1和ABCG1）會轉運膽固醇和磷脂，與APOE結合成磷脂蛋白顆粒，繼而與細胞表面受體結合，將膽固醇和其他磷脂重分布到神經元中。APOE有三個等位基因突變體，分別是APOE2、APOE3和APOE4。APOE各突變體對其受體的親和力有所差異，對脂質的清除效率有所差異。APOE4 蛋白構相改變, 更易被酶解, 造成酶解產物在大腦內聚集, 進而造成神經元細胞骨架改變, 線粒體功能出現異常, 最終導致神經元死亡[10-11]。多個臨床研究顯示：AD 患者中65%以上攜帶有APOE4基因[12]。
![圖4 與阿爾茨海默病有關的基因及其功能概述[13].png](https://videos.modelorg.com/default/20231117/a3d70af7e09821cce7135c96cc225c55.png!original "圖4 與阿爾茨海默病有關的基因及其功能概述[13].png")
圖4 與阿爾茨海默病有關的基因及其功能概述[13]
此外，髓系細胞觸發受體2（TREM2）激活的小膠質細胞可以包裹并選擇性地破壞阿爾茨海默病典型的有毒蛋白質聚集體，這表示TREM2可能保護大腦免受阿爾茨海默氏癥的退行性影響[14]。
近年來，免疫因素所發揮的作用越來越多地受到學者的關注。
小膠質細胞是中樞神經系統內固有的免疫細胞，參與多種生理和病理過程，如發育、學習與記憶，以及神經退行性疾病等。當Aβ斑塊和Tau蛋白積聚時，小膠質細胞被激活，起到吞噬細胞碎片或清除Aβ蛋白的作用[15]。
在Tau阿爾茨海默病小鼠模型中，如海馬和梨狀皮層等腦區，小膠質細胞發生顯著的變化。與此同時，獲得性免疫細胞，以T細胞為代表，也大量富集在神經纖維纏結周圍，經研究分析，這一表型與腦萎縮顯著相關[16]。
此外，外周巨噬細胞中的促紅細胞生成素（EPO）信號介導了系統性Aβ清除，對阿爾茨海默病的發生和發展也具有重要作用[17]。
![圖5 AD神經病理學中的神經免疫相互作用[18].jpg](https://videos.modelorg.com/default/20231120/cdb956a46cb477a931bd46a8da00d20f.jpg!original "圖5 AD神經病理學中的神經免疫相互作用[18].jpg")
圖5 AD神經病理學中的神經免疫相互作用[18]
研究還發現，身體的其他器官與大腦之間存在聯系，可以參與神經系統疾病的調節。
例如，腦腸軸（brain-gut axis）描述了大腦與腸道之間的雙向信息交流網絡，包括神經互動通路、神經內分泌和神經免疫途徑，以及腸道微生物群等。腦-腸-微生物群軸的紊亂可能在神經退行性疾病的發病過程中起著顯著作用[19]。
腸道微生物群被認為參與了人類阿爾茨海默病的早期發病過程，研究者發現，腸道炎癥可誘導腸道局部產生AD致病蛋白，這些蛋白可經由迷走神經播散至腦部，引起AD相關神經病理改變及認知障礙。這意味著，腸道中的異常蛋白質可能會引發阿爾茨海默病[20-21]。
進一步的研究還指出，腸道微生物群的失調可能促進了阿爾茨海默病的癥狀，包括認知障礙以及小膠質細胞的激活[22]。
![圖6 阿爾茨海默病中腦-腸道-微生物群軸的紊亂[23].png](https://videos.modelorg.com/default/20231120/7e9a3f4026458c19136735ebe34f15d1.png!original "圖6 阿爾茨海默病中腦-腸道-微生物群軸的紊亂[23].png")
圖6 阿爾茨海默病中腦-腸道-微生物群軸的紊亂[23]
未來，通過人類持續不懈的研究探索，阿爾茨海默病的更多奧秘將被進一步揭示。
如何防治阿爾茲海默？
面對阿爾茲海默，重點在于早期診治。早發現早治療，經過篩查確診后及時用藥，調整飲食與生活習慣，可以有效延緩病程，幫助患者維持良好的生活質量，爭取到更多屬于自己的時間。
在檢測手段上
常被用于診斷阿爾茲海默的技術有：神經心理學測驗量表評估、血液學檢查、神經影像學檢查、腦電圖（EEG）、腦脊液檢測、基因檢測等。
在藥物研發領域
開發與阿爾茨海默病相關的藥物是一項充滿挑戰性的任務。目前，已經上市的Aβ單抗包括Aducanumab和Lecanemab，而還有Donanemab等藥物正在研發中。阿爾茨海默病的藥物開發策略正朝著更多元化的方向發展，一些學術機構和企業開始專注于免疫系統的研究，以尋找新的突破和希望。
在日常生活中
人可以保持良好的生活習慣以降低患病風險：
1. 鍛煉身體，有氧運動和力量訓練相結合；
2. 調整飲食習慣（可參考地中海飲食），減少糖分攝入，補充歐米伽-3 (Omega-3)；
3. 降低血壓，減輕壓力，減少鹽分、咖啡因和酒精的攝入量；
4. 建立優質睡眠；
5. 發展并維持良好的社交網絡，定期與親人朋友保持聯系；
6. 學習新知識、新技能，用新穎事物提高大腦活躍性。
Never too early，Never too late
9月21日被定為“世界阿爾茨海默病日”。今年的主題為“立防立治，無問早晚”（Never too early，Never too late），這一主題聚焦于及時篩查和早期干預對于認知障礙的重要性。無論病程處于哪一個階段，積極防治都是與病魔斗爭的必要武器。
不幸罹患此病，就像在黑夜中前行，眼中的燈火逐盞熄滅，最后只身徘徊于黑暗，四顧茫然。在患者們積極抗爭的同時，我們也應伸出援手，提供力所能及的關懷與幫助，為他們重新照亮前行的道路。
正如影片《Still Alice》中結尾所描述的那樣：當一切都已被遺忘，唯一留存在他們心中的，是愛。
針對阿爾茲海默癥（AD），南模生物自主研發了一系列大、小鼠模型，可用于發病機制探索或藥理藥效研究，模型信息見下表：
作為中樞神經系統內固有的免疫細胞，小膠質細胞參與了腦中Aβ蛋白的清除過程，為阿爾茲海默癥的研究開拓了新的方向。南模生物自主研發了多種膠質細胞研究工具小鼠模型，有助于研究者在特定膠質細胞中進行精確的基因及細胞功能研究，部分模型信息見下表：
補充說明：動物狀態以實際咨詢為準
參考文獻
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