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進化論告訴我們，物競天擇，適者生存。不知道大家有沒有思考過一個問題，同性性行為不能產(chǎn)生后代，那為什么在自然選擇中同性性行為的基因依然能夠留存下來呢？以往的研究表明：雙性性行為者的基因可能具有生殖優(yōu)勢,而他們的孩子會攜帶同性遺傳基因，這解釋了其遺傳持續(xù)性。

盡管同性基因可以得以遺傳，但不論怎么說，同性之間即使是真愛，想要繁衍后代，還是需要通過異性。但是，傳統(tǒng)認知也是可以被現(xiàn)代科學顛覆的！這不，在Nature的一篇報道中，自然生殖中的性別限制被解開，科學家在體外將雄性小鼠的誘導多能干細胞(iPSCs)轉(zhuǎn)化為功能性卵細胞，進而通過這些卵細胞產(chǎn)生雙父系后代。該研究由Kenta Murakami等人發(fā)表，題為Generation of functional oocytes from male mice in vitro。

本顛覆性實驗的起點是雄性小鼠的多能干細胞（PS細胞），這些細胞具有變成體內(nèi)任何類型細胞的潛力。然而，由于它們攜帶的是XY性染色體，按照自然界的規(guī)律，這些細胞無法發(fā)育成卵母細胞。但是，科學家們通過一系列精細的操作，改變了這些細胞的染色體組成，將它們從XY轉(zhuǎn)變?yōu)閄X，從而模擬了雌性細胞的特征。

那他們究竟做了些什么？
首先，科學家們使用了CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，這是一種實現(xiàn)在基因組中精確剪切和插入的工具。通過CRISPR-Cas9系統(tǒng)在小鼠胚胎干細胞（ES cells）中敲入DsRed（一種紅色熒光蛋白）至X染色體，以監(jiān)測X染色體的數(shù)量。

由于干細胞長期培養(yǎng)過程中會發(fā)生染色體改變，大約6% 的胚胎干細胞會自發(fā)失去Y染色體。因此，自然培養(yǎng)后通過篩選，研究人員成功獲取了丟失Y染色體的ES細胞，生成了XO型的ES細胞。

隨后，研究人員使用逆轉(zhuǎn)紡錘體組裝檢查點抑制劑處理XO型ES細胞，對它們繼續(xù)培養(yǎng)獲得X染色體復制的ES細胞。為了驗證生成的XX ES細胞的基因完整性，研究人員通過熒光激活細胞排序和熒光原位雜交等方法，確認了X染色體的復制，從而產(chǎn)生了XX型的ES細胞。

圖1：ES細胞中的性別轉(zhuǎn)換和卵母細胞體外生產(chǎn)

接下來，性轉(zhuǎn)換后的XX型ES細胞被誘導分化為原始生殖細胞樣細胞（PGCL cells），隨后與雌性胚胎日12.5天的生殖腺體細胞聚集，并在體外分化（IVDi）培養(yǎng)條件下培養(yǎng)。
在這個系統(tǒng)中，細胞開始分化，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌虍a(chǎn)生卵母細胞的前體細胞。這個過程就像是在細胞的一生中按下了“重置”按鈕，讓它們重新獲得了發(fā)育成卵母細胞的能力。
實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重建后的XX型胚胎干細胞產(chǎn)生的卵母細胞的數(shù)目明顯大于來自親代XY和XO型胚胎干細胞產(chǎn)生的卵母，并且這些體外培養(yǎng)的卵母細胞在很多方面都與自然狀態(tài)下的卵母細胞相似。

圖2：常染色體非整倍體XY ES細胞的卵母細胞生產(chǎn)

隨后，研究人員還研究了三體16號染色體（一種唐氏綜合癥模型）對卵子形成的影響。
通過使用reversine處理，他們對卵母細胞進行了誘導，發(fā)現(xiàn)16三體沒有破壞PGCLC分化，但大部分PGCLC無法分化為原始卵母細胞。與此形成鮮明對比的是，來自整倍體ES細胞的原始卵母細胞能夠分化成為 PGCL細胞和初級卵母細胞。這說明：在IVDi時期，常染色體非整倍體在早期階段嚴重損害卵子生成，但在糾正非整倍體后，體外卵子生成能力得到恢復！
為了評價性轉(zhuǎn)換生成的卵母細胞功能，一個金標準是看它們是否產(chǎn)生后代，并且，若來自雄性體細胞的誘導多功能干細胞（iPS）能夠誘導生成這種有功能的卵母細胞，其應用范圍將會更加廣泛。
因此，研究者取8周齡雄性小鼠的尾端成纖維細胞獲得iPS細胞用于性別轉(zhuǎn)換。他們發(fā)現(xiàn)XX iPS細胞成功分化為PGCL細胞、原代卵母細胞、GV卵母細胞和MII卵母細胞。并且，這些MII卵子能夠與野生型精子進行體外受精（IVF），并發(fā)育成兩細胞胚胎。接著，研究人員將這些兩細胞胚胎移植到假孕的ICR小鼠中，結(jié)果有1.1%的胚胎能夠發(fā)育成活體幼崽。這些幼崽的生長和體重與之前報道的使用XX型iPS細胞來源的卵子產(chǎn)生的后代相似，且所有測試中，幼崽均顯示出正常的生育能力。

圖3：性轉(zhuǎn)化的iPS細胞體外分化的卵母細胞產(chǎn)生的后代

由于性別轉(zhuǎn)換系統(tǒng)高度依賴于整合在X染色體上的報告基因，因此作者試圖找到一種內(nèi)源性標記物以區(qū)分iPS生產(chǎn)的XX胚胎干細胞和與iPS生產(chǎn)的XO胚胎干細胞。

通過比較兩種基因型ES細胞的轉(zhuǎn)錄組，研究人員發(fā)現(xiàn)CD38的表達水平在XX型ES細胞中比XO型ES細胞高2.9倍。利用抗CD38抗體和FACS，研究人員能夠從XO型ES細胞中分離出XX型ES細胞，這些細胞隨后能夠分化為PGCL細胞，并在IVDi培養(yǎng)中產(chǎn)生卵子。

總的來說，這項研究展示了在體外條件下將雄性小鼠的干細胞轉(zhuǎn)化為具有功能的雌性卵子的可能性，并證明了這些卵子能夠產(chǎn)生具有生育能力的后代。這一發(fā)現(xiàn)對未來的生殖生物學研究和生殖醫(yī)學具有重要的意義。