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憑借類器官和遺傳學(xué)的革命性結(jié)合系統(tǒng)，科學(xué)家現(xiàn)在可在人腦類器官中全面測試多個突變的影響，識別出脆弱的細胞類型和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，而這正是治療自閉癥譜系障礙的基礎(chǔ)。這一成果為了解最復(fù)雜的人類大腦疾病提供了前所未有的創(chuàng)新途徑，并為臨床研究帶來了希望。相關(guān)結(jié)果于13日發(fā)表在《自然》雜志上。

左半部分：人腦類器官圖像，攜帶紅色突變的細胞。右半部分：代表單個細胞的不同顏色的馬賽克圖，每個細胞都攜帶一個高置信自閉癥基因的突變

圖片來源：諾布里齊實驗室/IMBA

為了發(fā)育，人類大腦會依賴一個獨特過程建立錯綜復(fù)雜的分層和連接皮層，這一過程也使人類更容易出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙——許多自閉癥譜系障礙（ASD）高風(fēng)險基因就與皮層發(fā)育息息相關(guān)。為了打開自閉癥研究的“黑匣子”，奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所（IMBA）和瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院聯(lián)合開發(fā)了一種技術(shù)來篩選自閉癥關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因。這一技術(shù)被認為標志著人類組織中復(fù)雜、高效和便捷的基因篩選時代的開始。

在新開發(fā)的稱為“CHOOSE”（CRISPR-人類類器官scRNA測序）的系統(tǒng)中，大腦類器官中每個細胞最多攜帶一個特定基因突變。研究人員可在單細胞水平上追蹤每個突變的影響，并繪制每個細胞的發(fā)育軌跡。

通過這種高通量方法，即可系統(tǒng)地滅活一系列致病基因，而隨著攜帶這些突變的類器官生長，還能分析每種突變對發(fā)育的影響。

研究人員以此了解到自閉癥致病基因共同的分子機制，他們與臨床醫(yī)生合作，從兩個患者干細胞樣本中生成了人腦類器官。兩名患者在導(dǎo)致自閉癥的同一基因中都有突變。生成的類器官顯示出與特定細胞類型相關(guān)的顯著發(fā)育缺陷。通過這項新技術(shù)，科學(xué)家和臨床醫(yī)生獲得了一種強大且精確控制的高通量篩選工具，其不但可大大縮短分析時間，還為人們了解疾病機制、最終治愈疾病提供寶貴的信息。

與其他物種相比，人類大腦顯然有自己的獨特之處，包括可能罹患的腦疾病。但也正由于這種獨特，醫(yī)療領(lǐng)域使用動物模型研究人腦才有局限性。以自閉癥為例，盡管臨床研究表明多種基因突變與自閉癥之間存在因果關(guān)系，但科學(xué)家仍然不了解這些突變是如何導(dǎo)致大腦缺陷的。現(xiàn)在，憑借本文中的結(jié)合系統(tǒng)，人們獲得了對自閉癥病理學(xué)的全新見解，而新系統(tǒng)的多功能性和可轉(zhuǎn)移性，也可能適用于其他復(fù)雜腦類惡疾。