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近日，暨南大學研究員閆森/涂著池等人成功地使用胞嘧啶堿基編輯器（CBE）4max系統構建了一種能夠支持腫瘤生長的免疫缺陷猴模型。相關成果在線發表于《信號轉導與靶向治療》。

單堿基編輯食蟹猴的構建示意圖。研究團隊 供圖

非人靈長類動物通常被認為與人類在系統發育上具有良好的相關性，并且具有許多生理相似性。與人類密切的遺傳和生理相似性使非人靈長類動物成為生物醫學研究的優秀模型。與此同時，神經退行性疾病往往會產生嚴重的免疫細胞變化，因此利用免疫缺陷模型研究神經退行性疾病十分重要。

CBE是一種強大的編輯單堿基突變的工具，已被用于在基因組中引入單堿基突變。因此，利用該技術對IL2RG和RAG1兩種基因同時進行堿基編輯，探究在食蟹猴中對IL2RG和RAG1兩種基因的失活，是否能產生具有免疫缺陷表型的免疫缺陷猴模型具有重要的研究意義。

研究人員通過單堿基編輯的方式對食蟹猴的胚胎IL2RG和RAG1基因突變，將CBE4max mRNA和gRNA共同注射到食蟹猴的胚胎中，通過胚胎移植到代孕母猴的方法成功獲得了堿基編輯猴。堿基編輯猴的組織病理學檢測也驗證了免疫缺陷表型的產生。同時，堿基編輯猴的免疫系統嚴重受損。全基因組測序的結果顯示，堿基編輯猴沒有發生明顯的脫靶效應。此外，人乳腺癌細胞在免疫缺陷猴中存活并發展為腫瘤。這些結果顯示了在食蟹猴中使用單堿基編輯技術失活IL2RG和RAG1基因可以產生具有明顯免疫缺陷表型的堿基編輯猴模型。

“該研究利用CBE4max堿基編輯系統成功地產生了具有重癥聯合免疫缺陷的IL2RG和RAG1基因突變猴。”論文共同通訊作者閆森表示，這些免疫缺陷猴是臨床前研究的寶貴工具，并彌合了小型動物模型和人類之間的差距。它們的利用可以顯著提高臨床前研究的有效性。