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全球高達(dá)4億多人飽受糖尿病困擾，其中我國(guó)糖尿病患病人數(shù)居全球之首，已超1.3 億，占全國(guó)總?cè)丝诘?9.4%[1]。胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）是治療2型糖尿病最有效的靶點(diǎn)之一。

圖1 全球糖尿病患者統(tǒng)計(jì)

昨日（8月18日）信達(dá)生物的新型GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑IBI362 (LY3305677)一期臨床結(jié)果在國(guó)際知名期刊柳葉刀子刊EClinicalMedicine上發(fā)表。今年4月，諾和諾德的GLP-1R激動(dòng)劑多肽司美格魯肽注射液在國(guó)內(nèi)上市，每周只需皮下注射1次。目前國(guó)內(nèi)上市的GLP-1R激動(dòng)劑類藥物達(dá)到8款，它們不僅降糖效果顯著，同時(shí)還兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用。近年來(lái)GLP-1R激動(dòng)劑類藥物市場(chǎng)規(guī)模不斷增長(zhǎng)，2020年全球市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)100億美元。

GLP-1R為何能在2型糖尿病治療上大放異彩，今天小編帶大家一探究竟。

GLP-1R簡(jiǎn)介

GLP-1R屬于G蛋白偶聯(lián)受體B簇中胰高血糖素受體亞家族，它的典型特征是具有一個(gè)七次跨膜的核心域和一個(gè)相對(duì)比較大的胞外域[2]。人的GLP-1R基因位于第6號(hào)染色體上，編碼463個(gè)氨基酸。胰腺內(nèi)的GLP-1R主要表達(dá)在胰島β細(xì)胞中，除胰島外，GLP-1R還廣泛表達(dá)于胃、小腸、心臟、腎臟、肺及大腦等組織器官中[3]。顧名思義，GLP-1R的主要作用是和胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1）結(jié)合，調(diào)節(jié)血糖。

圖2 GLP-1R跨膜區(qū)三維結(jié)構(gòu)

GLP-1

GLP-1是一種主要由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的激素，屬于腸促胰素。GLP-1的半衰期非常短，僅1-2min，其發(fā)揮生理功能主要是通過(guò)結(jié)合并激活GLP-1R。人體內(nèi)腸促胰素除GLP-1外還有葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP），但是只有GLP-1可以抑制胰高血糖素的釋放，引起飽足感[4]。截止到2021年，臨床上腸促胰素類藥物均基于GLP-1。

GLP-1R的功能

GLP-1R廣泛分布在胰島、胃、小腸、心臟、腎臟、肺、大腦等組織器官中，當(dāng)它被GLP-1或人工合成的GLP-1R激動(dòng)劑激活后，便能發(fā)揮多種不同的生理功能。在胰島細(xì)胞中，GLP-1R的主要作用是促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖，刺激胰島素的合成與釋放，并抑制胰高血糖素的合成與釋放。在胃腸道等組織中，GLP-1R可以抑制胃液分泌和胃腸道的蠕動(dòng)，延遲胃的排空，增加飽食感，減少食物攝取[4]。在神經(jīng)組織中，GLP-1R可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，抵抗食欲不振，增強(qiáng)記憶力。在心血管方面，GLP-1R可以提升心血管的功能，減少炎癥[5]。

圖3  GLP-1R的生理功能

GLP-1R的激活

GLP-1R與配體的結(jié)合方式主要是大家熟知的“two-domain model”。配體的C端先同GLP-1R的胞外域結(jié)合，使GLP-1R的空間構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出核心域的結(jié)合位點(diǎn)，然后配體的N端同GLP-1R的核心域結(jié)合，激活GLP-1R。一般來(lái)說(shuō)，GLP-1R胞外域的主要作用是識(shí)別特異性的配體，而核心域則在信號(hào)特異性傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用[6]。

圖4 GLP-1R與配體結(jié)合的模式圖

GLP-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控機(jī)制

GLP-1R是一種多效性偶聯(lián)受體，主要通過(guò)與多種G蛋白（Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11）偶聯(lián)來(lái)調(diào)控細(xì)胞通路。當(dāng)與GLP-1結(jié)合后，GLP-1R在胰島β細(xì)胞中偶聯(lián)Gαs蛋白，激活腺苷環(huán)化酶，促使cAMP在細(xì)胞內(nèi)含量升高，引起鈣離子內(nèi)流，胰島素原基因轉(zhuǎn)錄增加，刺激血糖依賴性胰島素的分泌[7]。除此之外，GLP-1R還可以通過(guò)激活PI3K、MAPK和Ras/MAPK信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖和分化。不僅如此，GLP-1R還能夠通過(guò)調(diào)控cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和蛋白復(fù)活因子Bcl-2、Bcl-XL等來(lái)抑制細(xì)胞凋亡[8]。

圖5 胰島β細(xì)胞中GLP-1R調(diào)控的信號(hào)通路

小分子非肽類GLP-1R激動(dòng)劑

2019年諾和諾德宣布FDA批準(zhǔn)其口服索馬魯肽（商品名Rybelsus）上市，成為全球首款口服GLP-1R激動(dòng)劑。口服索馬魯肽的出現(xiàn)打破了糖尿病患者需要每天或每周注射藥物的現(xiàn)狀，備受市場(chǎng)關(guān)注，掀起了小分子非肽類GLP-1R激動(dòng)劑藥物的研發(fā)狂潮！

表1 在研小分子GLP-1R激動(dòng)劑

GLP-1R人源化小鼠

鑒于GLP-1R在2型糖尿病藥物開(kāi)發(fā)中的重要作用，上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center，Inc.，簡(jiǎn)稱“南模生物”）自主研發(fā)了GLP-1R人源化小鼠模型，為糖尿病藥物篩選，相關(guān)藥效實(shí)驗(yàn)等研究提供了強(qiáng)有力的工具。

降血糖藥效驗(yàn)證

GLP-1R人源化小鼠，在給藥和不給藥的條件下進(jìn)行口服糖耐量（OGTT）實(shí)驗(yàn)（n=5）。

圖6 OGTT實(shí)驗(yàn)（驗(yàn)證數(shù)據(jù)由客戶提供）

結(jié)果顯示：針對(duì)人源GLP-1R，待測(cè)化合物表現(xiàn)出很好的降血糖效果（p<0.001）。上述數(shù)據(jù)證明，GLP-1R人源化小鼠模型，是進(jìn)行糖尿病藥物篩選的有效工具。

南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個(gè)性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評(píng)價(jià)等，滿足不同實(shí)驗(yàn)室需求。

Reference:

[1]國(guó)際糖尿病聯(lián)盟 IDF 2019全球糖尿病地圖(第9版)

[2]Blad CC, Tang C, Offermanns S. G protein-coupled receptors for energy metabolites as new therapeutic targets. Nature Reviews Drug Discovery, 2012, 11 : 603–619. 

[3]Pabreja K, Mohd MA, Koole C, et al. Molecular mechanisms underlying physiological and receptor pleiotropic effects mediated by GLP-1R activation. British Journal of Pharmacology, 2014, 171 : 1114–1128. DOI:10.1111/bph.12313

[4]Brubaker PL, Drucker DJ. Structure-function of the glucagon receptor family of G protein-coupled receptors: the glucagon, GIP, GLP-1, and GLP-2 receptors. Receptors & Channels, 2011, 8 : 179–188.

[5]Laviola L, Leonardini A, Melchiorre M, et al. Glucagon-like peptide-1 counteracts oxidative stress-dependent apoptosis of human cardiac progenitor cells by inhibiting the activation of the c-Jun N-terminal protein kinase signaling pathway. Endocrinology, 2012, 153 : 5770–5781. DOI:10.1210/en.2012-1461

[6]胡中平, 程念, 楊帆, 蘇正定. GLP-1R結(jié)構(gòu)和功能及小分子藥物篩選研究進(jìn)展[J]. 生物技術(shù)通報(bào), 2017, 33(2): 30-40

[7]Dalle S, Ravier MA, Bertrand G. Emerging roles for β-arrestin-1 in the control of the pancreatic β-cell function and mass: New therapeutic strategies and consequences for drug screening. Cellular Signalling, 2011, 23 : 522–528. DOI:10.1016/j.cellsig.2010.09.014

[8]Robert G, Xiaomang Y, Baggio LL, et al. Cardiac function in mice lacking the glucagon-like peptide-1 receptor. Endocrinology, 2003, 144 : 2242–2252. DOI:10.1210/en.2003-0007