先導化合物的結構優化（Lead optimization）是藥物設計的核心環節，需要通過DMTA（設計-合成-測試-分析）的反復循環來提高化合物活性、特異性、成藥性等性質。長期以來，先導化合物的活性優化高度依賴藥物化學家的經驗以及大量的人力和資源投入。基于結構的藥物設計，尤其是高精度的結合自由能計算，可以通過部分模擬的DMTA循環來加速先導化合物活性優化過程。隨著分子力場和構象采樣算法的改進，自由能微擾（FEP）等相對結合自由能模擬方法的預測值與實驗結果的誤差可以接近化學精度（1 kcal/mol，約5-6倍活性差異以內），但這類方法通常需要復雜的配置與體系搭建過程。此外，消耗計算資源龐大、商業軟件價格高昂等問題也限制了這類方法的應用范圍。因此，開發一種兼顧速度、精度與易用性的先導化合物活性優化方法一直是藥物設計領域的迫切需求。
近期，中國科學院上海藥物研究所鄭明月課題組提出了一種先導化合物優化的人工智能方法PBCNet（pairwise binding comparison network）。該方法采用孿生圖卷積神經網絡架構，通過比較一組相似配體的結合模式差異來預測二者之間的相對結合親和力，可以較好的兼顧計算速度和精度。此外，研究團隊還開發了易于操作的圖形界面網絡計算服務（https://pbcnet.alphama.com.cn/index）。相關研究論文“Computing Relative Binding Affinity of Ligands Based on a Pairwise Binding Comparison Network”于2023年10月19日于Nature Computational Science在線發表。
圖1 PBCNet網絡主體框架。A. 信息傳遞階段，實現配體與蛋白質分子之間相互作用的信息交互，并獲得配體原子級別的表征信息；B. 讀出階段，獲取配體分子級別的隱空間表征，并實現成對配體之間的信息交互；C. 預測階段，配體分子對表征經過兩支獨立的3層前饋神經網絡，分別輸出：（1）兩個配體分子對在該蛋白體系下的△pIC_50預測值y(i,j)；（2）第一個配體分子的結合親和力高于第二個配體分子結合親和力的預測概率p(i,j)。
近年來，人工智能技術已逐漸成為藥物研發領域中重要的技術手段之一。基于已知的結構和活性數據，如何引入合理的關系歸納偏置使得AI模型可以更有效的提取其中蘊含的物理化學知識和分子相互作用規律，是開發先導化合物優化方法的關鍵。在PBCNet中，模型采用了一種孿生網絡架構（圖1），可以較好的消除不同來源或實驗測定條件下結合親和力數據中存在的系統誤差；考慮到分子間非鍵相互作用往往服從嚴格的幾何先驗，模型將原子之間的距離和化學鍵之間的角度信息編碼作為注意力偏置項，有助于分子間相互作用信息的交互；此外，相對于二維拓撲圖，模型同時引入距離和角度信息得到三維分子圖，可以更全面的描述了蛋白-配體之間的分子結合信息。
研究團隊設計了多種測試場景，對包括PBCNet在內的多種先導化合物優化方法進行了性能比較。在零樣本學習方面， PBCNet的排序能力和預測精度均顯著優于Schr?dinger Glide、MM-GB/SA和多個近期報道的深度學習模型，在部分測試體系上的誤差已接近于化學精度；在小樣本學習方面，僅使用少量的結構活性數據對模型進行微調后PBCNet的排序性能已經可以接近或超過Schr?dinger FEP+（圖2），并且在計算速度方面相對FEP+有多個數量級的優勢。對比結果顯示，使用PBCNet可以使先導化合物優化項目平均加速約4.7倍，平均節省約30%的資源投入。此外，模型在原子和官能團水平的可解釋性分析也反映了PBCNet預測結果的合理性。
圖2 小樣本學習中PBCNet的性能隨微調樣本量（已知活性化合物數量）的變化趨勢。x軸表示微調樣本的數量，y軸表示PBCNet的預測性能，藍色虛線為文獻報道的Schr?dinger FEP+的預測性能。誤差線表示10次獨立運行的標準偏差。
本論文的第一作者為上海藥物所研究生虞杰和蘇州阿爾脈生物科技有限公司的李召軍博士。上海藥物所鄭明月研究員、羅小民研究員、博士后李敘潼為本研究論文的共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、臨港實驗室、國家重點研發專項、中國博士后科學基金、上海市自然科學基金、上海藥物所與上海中醫藥大學中醫藥創新團隊聯合研究項目、以及上海市科技重大專項資助。
全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s43588-023-00529-9 Research Briefing: https://doi.org/10.1038/s43588-023-00531-1（供稿部門：鄭明月課題組）
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