RNA表觀遺傳學為基因表達調控提供了一個新的切入點，以RNA m6A甲基化修飾為代表開辟了RNA表觀遺傳的研究新方向。首個m6A去甲基化酶FTO的發現證實了m6A修飾的動態可逆性，成為推動m6A領域發展的標志性事件。m6A修飾影響著RNA代謝的每個環節，在眾多生理病理過程中有著關鍵作用，包括癌癥的進展、轉移和免疫逃逸等。細胞內m6A水平由甲基轉移酶METTL3/14等，去甲基化酶FTO和ALKBH5，m6A甲基識別蛋白YTH等動態調節。相比于經典的DNA和組蛋白表觀遺傳，RNA表觀遺傳學的生物學研究和藥物發現相關的轉化研究尚在初步階段。因此，開發靶向m6A修飾蛋白高效的化學探針，干預其生物學功能，對于深入探究m6A生物學機制及m6A修飾蛋白靶標成藥性是十分有必要的。
2023年10月27日，中國科學院上海藥物研究所楊財廣團隊受邀在Accounts of Chemical Research期刊發表題為“Chemical Inhibitors Targeting the Oncogenic m6A Modifying Proteins”的綜述論文，系統總結了該團隊小分子干預去甲基化酶FTO調控mRNA上 m6A修飾的一系列工作，包括首個FTO抑制劑大黃酸rhein，首個選擇性抑制劑甲氯芬那酸MA，基于MA結構導向設計的高效、高選擇性的FB23-2和Dac51等。
這些FTO抑制劑作為工具化合物已成功運用到m6A的生物學機制研究和靶向FTO抗腫瘤藥物發現研究中，豐富了對RNA表觀遺傳調控的認知。此外，該論文也對ALKBH5小分子抑制劑和METTL3小分子調節劑進行了簡單的綜述。最后，該論文對FTO抑制劑在藥物發現以及與傳統療法聯合用藥的前景進行了展望。
上海藥物所黃悅副研究員和博士研究生夏聞陽為該論文第一作者，國科大杭州高等研究院楊財廣團隊董澤副研究員為該論文作者，楊財廣研究員為該論文通訊作者。研究工作得到了國家自然科學基金和中國科學院青年創新促進會等基金的資助。
文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.accounts.3c00451
化學干預靶向致癌m6A修飾蛋白
（供稿部門：楊財廣課題組）
17312606166